导读 更令人振奋的是，研究通过转录组分析锁定了治疗靶点，其中抗炎药巴瑞替尼（baricitinib）已在细胞、人类胰岛及动物模型中验证能改善β细胞功能。

        对于全球超5亿2型糖尿病患者而言，一个长期悬而未决的问题是：因代谢压力受损的胰岛β细胞，能否重启功能？近日，发表于《Science Advances》的一项重磅研究给出了关键答案----通过模拟正常生理环境，近60%的人类2型糖尿病胰岛β细胞可在3天内恢复葡萄糖响应能力；更令人振奋的是，研究通过转录组分析锁定了治疗靶点，其中抗炎药巴瑞替尼（baricitinib）已在细胞、人类胰岛及动物模型中验证能改善β细胞功能。

       

实验设计

研究背景与方案设计

       
       

       

非糖尿病及2型糖尿病患者胰岛对葡萄糖的反应性胰岛素分泌

        2型糖尿病的核心病理是胰岛β细胞功能逐渐衰退，无法分泌足够胰岛素应对血糖升高。长期以来，学界认为这一过程是不可逆的----遗传与环境共同导致的β细胞损伤难以逆转。但临床观察发现，部分患者经低热量饮食、减重手术或药物治疗后，糖尿病会出现缓解，伴随胰岛素分泌的恢复。然而，这些干预的效果多短暂，且β细胞功能是否真正“恢复”而非“代偿”，始终未被清晰解答。

        该研究首次用人类原代胰岛样本系统解析2型糖尿病β细胞的功能可塑性。研究团队获取了15名非糖尿病供体与21名2型糖尿病供体的胰岛，先将所有胰岛在含5.5mM正常葡萄糖的培养基中恢复2天，再分为两组：一组继续培养3天（基础组），另一组则用正常葡萄糖培养（干预组），最终通过葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）检测β细胞功能，并对干预前后的2型糖尿病胰岛进行转录组测序。

        核心发现：2型糖尿病β细胞可恢复功能

       

功能恢复与未恢复的2型糖尿病患者胰岛转录组特征

       
       

        01

        近60%的2型糖尿病β细胞可恢复功能

        结果显示，在正常葡萄糖环境中培养3天后，13/21例2型糖尿病胰岛的GSIS显著改善，胰岛素刺激指数（ISI，衡量β细胞对葡萄糖敏感性的关键指标）较基础状态提升约60%；而剩余8例功能无明显变化，甚至略有下降。值得注意的是，恢复者的β细胞功能仍弱于非糖尿病供体，但已接近非糖尿病组的水平----这与减重手术或低热量饮食后患者β细胞功能的部分恢复高度相似。这说明2型糖尿病β细胞并非彻底死亡，而是处于休眠状态，只要移除体内异常代谢环境，就能重新激活。

       

培养条件下2型糖尿病患者胰岛的富集通路及基因表达变化

       
       

        02

        转录组揭示恢复密码

        为解析β细胞恢复的分子机制，研究团队对比了恢复者与非恢复者干预前后的转录组。结果发现：

•         恢复者的基因表达发生显著调整：共438个差异表达基因（DEGs），其中233个上调、205个下调。上调基因多与β细胞功能维持（如PPARGC1A调控能量代谢、PDX1维持β细胞身份）相关；下调基因则集中在炎症通路（如IL13RA2、SOCS3）。

•         炎症是关键阻碍：2型糖尿病β细胞的休眠与轻度干扰素（IFN）信号激活有关----恢复者的IFN刺激基因评分较非恢复者低30%，而抑制IFN信号的药物可能逆转这一状态。

        靶点挖掘与验证：巴瑞替尼靶向炎症，改善β细胞功能

       
       

       

通过挖掘差异表达特征识别潜在治疗靶点

        基于转录组差异，研究团队利用连通图数据库（Connectivity Map）挖掘能模拟恢复者基因表达的药物。结果发现，JAK抑制剂巴瑞替尼（靶向IFN信号通路）是强候选----其在细胞实验中能抑制炎症，保护β细胞。

•         细胞实验：巴瑞替尼增强β细胞抗压能力

        在克隆大鼠INS-1Eβ细胞模型中，巴瑞替尼不仅能预防高糖、棕榈酸或炎症因子诱导的β细胞功能下降，还能促进胰岛素分泌，并保护细胞免受凋亡。超分辨率显微镜显示，巴瑞替尼能修复棕榈酸破坏的线粒体形态，恢复正常结构。

•         人类胰岛实验：巴瑞替尼精准改善2型糖尿病β细胞功能

        在6例2型糖尿病供体的胰岛中，巴瑞替尼处理72小时后，ISI提升约30%，且不影响非糖尿病胰岛的功能。转录组分析进一步验证，巴瑞替尼改变了与GSIS相关的关键基因表达----如上调TNNI2（促进胰岛素分泌）、下调IL24（减轻氧化应激）。

•         动物实验：延缓db/db小鼠β细胞衰竭

        在重度2型糖尿病模型db/db小鼠中，4周巴瑞替尼治疗虽未降低血糖（小鼠已处于严重高糖状态），但显著保留了胰岛素分泌能力----治疗组胰岛素AUC较对照组仅下降10%，而对照组下降了30%。此外，巴瑞替尼组小鼠体重维持更好，提示其对代谢的综合益处。

       

巴瑞替尼改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能，但对非糖尿病患者胰岛无作用

       

巴瑞替尼部分保留db/db小鼠的胰岛素分泌能力

意义与展望：为2型糖尿病缓解提供新路径

       
       

        该研究的突破在于首次证明人类2型糖尿病β细胞具有功能可塑性，且这种恢复与特定转录组变化相关----这意味着，通过靶向炎症等通路，有望重启β细胞功能，而非仅依赖血糖控制。巴瑞替尼的验证更具临床价值：作为一种已获批用于类风湿关节炎、特应性皮炎的药物，其针对IFN信号的抗炎作用已被证实能保护1型糖尿病患者的β细胞；此次研究扩展了其在2型糖尿病中的应用潜力该研究为2型糖尿病缓解提供了新的机制框架，未来需更大规模的临床试验验证巴瑞替尼对2型糖尿病患者的β细胞功能影响，但这一发现无疑为药物开发指明了方向----靶向β细胞的内在可塑性，而非单纯抑制血糖。（转化医学网360zhyx.com）

        原文链接：

        https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads2905