6月7日，宁波大学研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“LMNB2-mediated high PD-L1 transcription triggers the immune escape of hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员发现免疫治疗敏感的肝细胞癌（HCC）患者中存在B2（LMNB2）的异常上调。功能表征显示，LMNB2 在与 Jurkat 细胞共培养时作为 PD-L1 的转录调节因子，增强了肝癌细胞的免疫逃逸机制。尤其是，LMNB2 与阿特珠单抗（PD-L1 抑制剂）的联合靶向在体外和体内均显示出抑制肿瘤进展的协同作用，特别是在具有 SPOP 突变或 LMNB2 过表达的肝癌模型中。这些发现揭示了肝细胞癌免疫逃逸中一种新的泛素化依赖性调控轴，并提出了靶向联合抑制策略以克服肝细胞癌免疫治疗耐药性。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02540-7#Abs1
背景知识
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原发性肝癌主要由肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）构成，其中肝细胞癌占 75% 至 85%，肝内胆管癌占 10% 至 15%。在早期至中期阶段，肝细胞癌患者可通过手术切除、肝移植、射频消融或经导管化疗栓塞等手段进行根治性治疗。然而，由于症状出现较晚，大多数患者在确诊时已处于癌症晚期，只能接受全身治疗。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法取得了重大进展。值得注意的是，诸如抗程序性细胞死亡配体 - 1（PD-L1）抗体之类的免疫检查点抑制剂在肝细胞癌治疗中展现出了显著的临床疗效。
尽管免疫疗法在部分肝细胞癌（HCC）患者中取得了显著的临床疗效，但大多数患者对 PD-1/PD-L1 靶向免疫疗法无反应。具体而言，肿瘤细胞通过下调或丢失肿瘤抗原以及降低主要组织相容性复合体（MHC）的表达来逃避免疫识别。它们过度表达诸如 PD-L1 和CTLA4等免疫检查点分子来抑制 T 细胞功能，同时招募调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，通过抑制性细胞因子来营造免疫抑制微环境。此外，代谢竞争以及缺氧进一步损害免疫细胞活性。靶向PD-L1/PD-1 的免疫检查点抑制剂可对抗这些机制以恢复抗肿瘤免疫。然而，驱动癌细胞中 PD-L1 异常过度表达的具体基因改变仍知之甚少。
LMNB2 可通过诱导 T 细胞凋亡促进肿瘤生长
02
为了探究 LMNB2 对免疫浸润的影响，研究人员在小鼠肝癌 Hepa1-6 细胞中调控了 LMNB2 的表达，构建了过表达和敲低组。随后将这些细胞注射到 C57BL/6J 小鼠体内，建立皮下肿瘤模型。对肿瘤重量和体积的分析表明，LMNB2 显著促进了肝癌肿瘤的进展。对 T 细胞活化标志物 CD3 和 CD8 的评估显示，LMNB2 过表达组的免疫浸润减少。在 Jurkat 细胞与不同 LMNB2 表达水平的肝癌细胞系（Huh7 和 HepG2）的共培养实验中，研究人员发现 LMNB2 水平升高会显著诱导 T 细胞凋亡和细胞周期停滞。此外，共培养上清液分析表明，高 LMNB2 表达显著降低了炎症细胞因子白细胞介素 -2/4/10（IL-2/4/10）和干扰素 -γ（IFN-γ）的分泌。另外，功能表型检测表明，LMNB2 水平升高促进了体外肝细胞癌的发生和进展。综上所述，这些数据表明，LMNB2 水平升高在体外和体内均促进肿瘤生长。
LMNB2 可通过诱导 T 细胞凋亡来促进肿瘤生长
结论
03
总之，SPOP 突变和 SPOP 低表达会增加 LMNB2 的表达，从而提高肝细胞癌（HCC）中 PD-L1 的表达。揭示这些导致 PD-L1 异常表达的遗传机制，可能有助于指导肝细胞癌中 PD-1/PD-L1 阻断免疫疗法的应用。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02540-7#Abs1
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