导读 恶性胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，死亡率很高。

        10月16日，首都医科大学研究学者在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“LAIR1 drives glioma progression by nuclear focal adhesion kinase dependent expressions of cyclin D1 and immunosuppressive chemokines/cytokines”的研究论文，研究结果揭示了内源性LAIR1在促进胶质瘤的恶性进展中的关键作用，并确定了ITIMs/LAIR1和PTP/SHP2促进FAK的核定位的必要性。这些结果揭示了LAIR1/SHP2/FAK轴作为胶质瘤有效治疗靶点的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06199-9

研究背景

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        恶性胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，死亡率很高。尽管目前常规的胶质瘤治疗方案取得了突破性进展，但化疗耐药或复发经常导致大多数患者治疗失败。近年来，免疫检查点抑制剂，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO），已成功用于癌症治疗，因此在胶质瘤的免疫检查点抑制剂开发方面引起了越来越多的关注。然而，由于脑部具有特殊的解剖和生理特征，目前的胶质瘤免疫检查点治疗尤其具有挑战性。

        免疫受体酪氨酸基础抑制基序（ITIMs）是位于特定跨膜受体的细胞内区域的共识序列，对免疫系统的调节起着关键作用。在一些肿瘤中，针对ITIM受体的策略，如PD-1、CTLA-4和信号调控蛋白α（SIRPα），已经取得了治愈的效果。此外，在携带胶质瘤的小鼠的脑调节性T细胞（Tregs）中，CTLA-4和PD-1表达水平很低，表明可能存在其他（也许是特异性于胶质瘤的）免疫检查点在胶质瘤微环境的免疫抑制中发挥着重要作用。

        白细胞相关免疫球蛋白样受体1（LAIR1，CD305）是一种具有C2型Ig样结构域和两个ITIM的免疫检查点，在免疫细胞中广泛表达。鉴于肿瘤微环境中胶原蛋白的丰富存在，肿瘤细胞中的胶原蛋白/LAIR1信号在下调抗肿瘤反应中起着重要作用。已经证明，抑制LAIR1信号可以使抗药性癌细胞更容易受到抗-PD-1/PD-L1疗法的攻击，这表明LAIR1可能作为癌症免疫治疗的潜在生物标志物。近年来，已经记录了LAIR1在一些癌症类型（包括白血病、卵巢癌、肾癌、口腔鳞状细胞癌和肝癌）中的异常表达和各种预后价值。然而，在胶质瘤中，LAIR1的表达和功能却受到了很少关注。

LAIR1促进了胶质瘤细胞的细胞周期进程

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        由于LAIR1能够调节许多下游分子的磷酸化或脱磷酸化过程，因此使用LAIR1OE和向量细胞进行了磷酸蛋白组学分析。与向量细胞相比，在LAIR1OE细胞中发现了812个上调位点和945个下调位点。利用基因本体（GO）注释将磷酸化蛋白质分为三个主要组别。和弦图展示了所选GO关键词与相应蛋白质差异位点之间的关系，暗示LAIR1过表达导致核事件发生显著变化。根据KEGG分析，最显著修改的途径包括与细胞周期、MTOR信号通路和AMPK信号通路相关的途径。根据上游激酶预测，Ptk2（也称为聚集粘附激酶FAK）和CDK4/6是受影响最显著的激酶之一。

        为了研究LAIR1在胶质瘤细胞生长中的作用，评估了细胞周期和凋亡。PI染色表明，LAIR1敲低确实导致了G1期细胞周期阻滞。此外，与向量细胞相比，CDK4/6抑制剂palbociclib对LAIR1OE细胞的生长敏感性较低，对shLAIR1细胞的生长敏感性较高。这些发现揭示了LAIR1通过细胞周期调节促进胶质瘤生长。尽管annexin V/PI染色表明LAIR1对体外凋亡没有影响，但TUNEL标记显示shLAIR1 GL261胶质瘤组织中存在明显的体内凋亡。此外，凋亡抑制剂Z-VAD-FMK对LAIR1OE、shNC或shLAIR1细胞在体外的增殖没有明显影响。

        为了评估改变的激酶在胶质瘤细胞生长中的作用，在LAIR1OE、shLAIR1及其对应的对照细胞中确定了相关磷酸化通路抑制剂的IC50值。值得注意的是，FAK抑制剂（GSK215，而不是Y15）对shLAIR1细胞的生长抑制效果比对照和LAIR1OE细胞更为明显，表明FAK可能参与调节与LAIR1相关的信号通路。基于这些结果，蛋白质免疫印迹分析显示，LAIR1显著降低了LAIR1OE细胞中p397-FAK/FAK的表达，同时增加了cyclin D1的表达。在shLAIR1细胞中观察到相反的表达模式。在小鼠的LAIR1OE胶质瘤组织中也发现了显著降低的p397-FAK/FAK和增加的cyclin D1表达。此外，仅在LAIR1OE小鼠组织中发现了Bcl-2/Bax比例的增加，而在LAIR1OE的GL261细胞中未观察到，进一步暗示LAIR1可能只在体内触发凋亡抵抗。

研究结果

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        综上所述，我们的研究揭示了内源性LAIR1在促进胶质瘤的恶性进展中的关键作用，并确定了ITIMs/LAIR1和PTP/SHP2促进FAK的核定位的必要性。这些结果揭示了LAIR1/SHP2/FAK轴作为胶质瘤有效治疗靶点的潜力。还需要进一步研究LAIR1在各种胶质瘤细胞类型中的表达和功能，以及这些细胞如何相互沟通以控制免疫抑制微环境。（转化医学网360zhyx.com）

        参考资料：

        https://www.nature.com/articles/s41419-023-06199-9

        注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。